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基本信息化學(xué)性質(zhì)安全信息用途與合成方法

英文名稱:

Liraglutide

英文同義詞:


CAS號:

204656-20-2

分子式:

C172H265N43O51

分子量:

3751.202

相關(guān)類別:

新型長效GLP-1類似物

Mol文件:

204656-20-2.mol


熔點? >182°C (dec.)
儲存條件? Refrigerator
溶解度? DMSO (Slightly), Water (Slightly)
形態(tài) Solid
顏色 White to Off-White
InChIKey YSDQQAXHVYUZIW-VTFFJMQZNA-N

毒害物質(zhì)數(shù)據(jù) 204656-20-2(Hazardous Substances Data)

?利拉魯肽用途與合成方法

概述
利拉魯肽是一種透明，無色溶液。劑型為皮下注射劑。利拉魯肽歷經(jīng)10多年的研發(fā)，具有促進胰島細胞再生、降血糖、減輕體重及保護心血管系統(tǒng)等眾多作用，商品名Victoza用治療2型糖尿病，商品名Saxenda用于治療慢性肥胖的藥物，作為飲食控制和體育鍛煉的補充。利拉魯肽是?；艘雀哐撬貥与?1（GLP-1）受體激動劑，與人內(nèi)源性GLP-1（7-37）有97％的氨基酸序列同源性，保留了GLP-1的全部生物活性，具有GLP-1受體激動作用。通過在釀酒酵母重組DNA的表達，其分子結(jié)構(gòu)與天然GLP-1分子僅有一個氨基酸的差異，結(jié)構(gòu)僅對GLP-1做了如下兩個部分的修飾：即第34位賴氨酸被精氨酸取代，另外在26位賴氨酸上增加一個谷氨酸介導(dǎo)的16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈。
作用機制

利拉魯肽是像內(nèi)源性GLP-1一樣，結(jié)合并激活GLP-1受體—1種細胞表面受體能通過興奮性G蛋白Gs耦聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶。內(nèi)源性的GLP-1具有1.5~2min的半衰期，易被兩種廣泛存在的內(nèi)源性酶，二肽基肽酶4（DPP-4）和中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）降解。相比天然的GLP-1，利拉魯肽比較穩(wěn)定，皮下給藥后血漿半衰期為13h。這種半衰期改變，歸因于利拉魯肽結(jié)構(gòu)上的修飾，由于脂肪酸側(cè)鏈的存在，一方面棕櫚酸的疏水性自締結(jié)成為七聚體，減緩了皮下注射部位的吸收；另一方面吸收入血后與血漿白蛋白結(jié)合增加，形成緩慢釋放的儲庫，暫時避免與內(nèi)源性酶接觸并減緩釋放，使體內(nèi)吸收與分布時間延長，半衰期較天然GLP-1明顯延長。

藥物相互作用
利拉魯肽引起胃排空時間延遲，從而有可能影響同時服用口服藥物的吸收。在臨床藥理學(xué)試驗中，在臨床相關(guān)度上利拉魯肽沒有影響測試的口服藥物吸收。盡管如此，監(jiān)測與利拉魯肽同時服用的口服藥物延遲吸收的潛在后果。
制備

(1)、在Fmoc-Gly-Wang樹脂上偶聯(lián)Arg

取0.15mol第2個保護氨基酸Fmoc-Arg(pbf)-OH和0.15molHOBt，用適量DMF溶解；另取0.15molDIC，攪拌下慢慢加入含有保護氨基酸的DMF溶液中，于室溫環(huán)境中攪拌反應(yīng)30分鐘，得到活化后的保護氨基酸溶液，備用。取Fmoc-Gly-Wang樹脂200g，取代值為0.25mmol/g，用2000mL30％PIP/DMF溶液去保護30分鐘，洗滌抽濾得到去Fmoc的樹脂。將活化后的第2個保護氨基酸溶液加入到已去Fmoc的樹脂中，偶聯(lián)反應(yīng)4小時，抽濾洗滌，得含2個保護氨基酸的樹脂。

(2)、接入第3～11個保護氨基酸

使用步驟(1)中的方法，將第3～11個氨基酸偶聯(lián)在樹脂上。

(3)、接入第12～14個保護氨基酸片段

取0.2mol保護氨基酸片段即Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH和0.2molHOBt，用適量DMF溶解；另取0.2molDIC，攪拌下慢慢加入至保護氨基酸DMF溶液中，于室溫環(huán)境中攪拌反應(yīng)30分鐘，得到活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液。將加入活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的11肽樹脂，偶聯(lián)反應(yīng)3～5小時，過濾洗滌，得含第14個保護氨基酸的樹脂。

(4)、接入第15～19個保護氨基酸

采用接入第2個保護氨基酸相同方法，依次接入上述對應(yīng)的第15～19個保護氨基酸。

(5)、接入第20～22個保護氨基酸片段

取0.2mol保護氨基酸片段即Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH和0.2molHOAt，用適量DMF溶解；另取0.2molDIC，攪拌下慢慢加入至保護氨基酸DMF溶液中，于室溫環(huán)境中攪拌反應(yīng)30分鐘，得到活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液。將加入活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的19肽樹脂，偶聯(lián)反應(yīng)3～5小時，過濾洗滌，得含第22個保護氨基酸的樹脂。

(6)、接入第23～29個保護氨基酸

采用接入第2個保護氨基酸相同方法，依次接入上述對應(yīng)的第23～29個保護氨基酸。

(7)、接入第30～31個保護氨基酸

采用接入保護氨基酸片段的相同方法，依次接入上述對應(yīng)的第30～31個保護氨基酸。得到利拉魯肽主鏈肽樹脂。

(8)利拉魯肽主鏈肽樹脂的脫alloc保護

取0.02mol四三苯基磷鈀和0.3mol嗎啉溶解在3000mlTHF溶液中，制成脫保護試劑備用。利拉魯肽主鏈肽樹脂，分別用適量的15％三乙胺/DCM洗滌3次，THF/DCM洗滌3次抽干備用；將脫保護試劑加入到利拉魯肽主鏈肽樹脂中，通入氮氣，進行脫除alloc保護反應(yīng)。脫保護時間為5-10小時，進過KaiserTest檢測是否脫除alloc保護。

(9)接入側(cè)鏈Glu和Pal

采用接入保護氨基酸片段的相同方法，依次接入上述對應(yīng)的側(cè)鏈Glu和Pal。得到利拉魯肽肽樹脂。

藥理作用

利拉魯肽有以下藥理作用：

  • 對胰島β細胞的保護作用
  • 降低體質(zhì)量的作用
  • 利拉魯肽對心血管的作用
  • 對肝臟的保護作用
  • 對阿爾茨海默癥(AD)的治療作用
治療2型糖尿病藥物
利拉魯肽作為一種新型長效GLP-1類似物，與人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以結(jié)合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，能促進胰島β細胞增生和分化，明顯保護并改善胰島β細胞功能。同時利拉魯肽應(yīng)用簡單方便，1天1次即可提供24h血糖控制，且低血糖發(fā)生風險小，有望成為治療2型糖尿病的新型藥物。
利拉魯肽是第一個也是目前唯一一個人GLP-1（胰高素樣肽-1）類似物，在歐洲美國日本已獲廣泛應(yīng)用。胰高素樣肽-1是一種腸促胰素，當口服攝入營養(yǎng)物質(zhì)時，胰高素樣肽-1可以促進胰島素的分秘，但人體的GLP-1可被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解。利拉魯肽是GLP-1受體完全激動劑，其97%的氨基酸序列和人GLP-1分子相同。人結(jié)構(gòu)上說，兩個分子間只有兩處存在差別，首先C16脂肪酸在第26位上通過谷氨酸連接到賴氨酸上。其次，在第34們上賴氨酸被精氨酸所替代，以確保C16側(cè)鏈只能結(jié)合在第26位上。脂肪酸側(cè)鏈可以使利拉魯肽在血夜中與白蛋白可逆性地結(jié)合，使利拉魯肽的作用時間延長，且增強對DPP-4酶降解的抵抗，脂肪酸側(cè)鏈還可以使利拉魯肽分子在注射部位自交聯(lián)成七聚體，從而延緩其自皮下吸引，使其作用時間可長達接近24小時，每天注射一次并且可在任意時間注射，與進餐無關(guān)。
利拉魯肽是2型糖尿病治療領(lǐng)域革命性的藥物，適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，以葡萄糖濃度依賴的方式調(diào)節(jié)血糖，直接保護B細胞，增加胰島素分泌和減少a細胞不當?shù)囊雀咛撬胤置?，通過提高飽腹感和減少熱量攝入而降低體重，降低收縮壓，越早應(yīng)用越好。利拉魯肽與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用療效顯著，不良反應(yīng)少。
以上信息由Chemicalbook的Andy編輯整理。
不良反應(yīng)


1.胃腸道反應(yīng)
利拉魯肽治療過程中，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，以惡心、腹瀉較為多見，均為一過性反應(yīng)，并且可耐受。當劑量為每日1.8mg時，胃腸道不適的平均發(fā)生率為25%，該不良反應(yīng)在最初4周發(fā)生率最高，隨著時間延長將會逐漸降低。
2.免疫原性
報道了一例使用利拉魯肽注射液后皮膚出現(xiàn)紅疹、水泡的病例，在臨床上
極為罕見，但該不良反應(yīng)也可能是由于處方中的某些物質(zhì)引起的。LEAD研究中，不足10%的患者利拉魯肽抗體呈陽性，而且該副反應(yīng)不會影響降血糖的效果。
3.甲狀腺髓樣癌
在嚙齒動物的研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽導(dǎo)致了甲狀腺C細胞增生，增加了患C細胞腫瘤的風險。甲狀腺C細胞增生被認為是甲狀腺髓樣癌的前驅(qū)表現(xiàn)。研究表明，與人類治療劑量相近的利拉魯肽會引起大鼠和小鼠甲狀腺C細胞的良性腫瘤，8倍于人類使用的最高劑量令大鼠和小鼠患上了C細胞惡性腫瘤，以上發(fā)現(xiàn)與人類的甲狀腺髓樣癌是否具有相關(guān)性尚未明確。
4.急性胰腺炎
在非臨床試驗中，對ZDF大鼠皮下注射給藥1.0mg?kg－1?d－1，持續(xù)13周，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽并沒有增加胰腺炎生化和組織病理學(xué)上的風險標志物，胰腺的外分泌沒有受到影響。然而，臨床研究靈長類動物胰腺組織病理學(xué)的變化對人類風險評估仍十分必要。美國FDA不良事件報道中心報道了在Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床試驗中，應(yīng)用利拉魯肽治療的4257個患者中有7例罹患胰腺炎。但2型糖尿病患者本身患胰腺炎的概率就是正常人的3倍，很難確定該并發(fā)癥是否與用藥有關(guān)。


不良反應(yīng)
利拉魯肽治療過程中低血糖發(fā)生率很低；胃腸道不適是利拉魯肽治療中最常見的不良反應(yīng)，緩慢提高利拉魯肽應(yīng)用劑量可減少劑量相關(guān)惡心發(fā)生的比例。胃腸道不適常見于利拉魯肽治療的第1周，腹瀉和惡心發(fā)生最頻繁，其中多數(shù)為短暫、輕微或可耐受的，且和利拉魯肽的劑量有關(guān)。